帕金森疾病的事件相关电位与认知「建议收藏」

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认知障碍是帕金森疾病（PD）中常见的一个非运动性症状。但是在个体之间的认知变化的本质特点有着很大的差异。根据双症侯群假说，一组患者的特点是执行功能的缺陷，这可能与额叶纹状体功能障碍有关；其他患者主要表现为非额叶相关的认知损伤，迅速发展为帕金森疾病痴呆（PDD）。本文对事件相关电位（ERP）的研究进行了全面的回顾，通过ERP方法来证明PD中认知损伤的这种异质性特点。本综述提供了证据，显示PDD中出现P3b和失匹配负波的改变，但这不存在于非痴呆PD患者中，表明这些ERP成分的改变组成了PDD的电生理标记。相反，执行功能相关的ERP成分比如，NoGo-P3，N2以及错误（相关的）负波（Ne/ERN），在非痴呆PD患者中似乎以一种多巴胺依赖的方式减弱。因此，ERP的结果证实并得到了PD患者中认知损伤异质性的不同电生理标记。本文讨论了ERP方法的局限性和开放性问题，并提供了未来ERP研究的方向和预测。本文发表在Neuroscience and Biobehavioral Reviews杂志。

1 引言

ERP潜伏期与认识加工的时间进程相关，如对刺激的评估以及适当反应的选择和准备。ERP振幅被认为是表明神经资源被分配给这些加工过程的程度。因此，ERP潜伏期和振幅的测量可以为认知和神经功能和功能障碍提供远超行为指标的有价值的诊断信息。

目前的工作对特发性PD的认知功能障碍和减退的ERP相关的文献进行了概述。在下面的章节中，我们将简要地对PD中认识损伤进行简要回顾，并且对与一般性认知功能，特别是执行控制，相关最普遍、最重要的ERPs进行介绍。我们主要关注这四种主要的认知ERP波形：失匹配负波（MMN）、P3、N2以及错误相关负波（Ne/ERN）。

1.1 帕金森疾病的认知

PD是一种最常见的神经退行性疾病之一，其每年发病率在每十万人中就有8-10人。在临床诊断时，PD的主要特征是黑质致密部（Substantial nigra pars compacta,SNpc）的多巴胺能神经元退化，导致基底神经节中的多巴胺损耗。PD主要的运动性症状是运动迟缓、肌肉萎缩、僵直和姿势不稳。然而，PD是一种多系统的神经退行性疾病。也就是说，路易体（Lewy bodies）的脑内形成始于确定的大脑解剖位点，并以可预测的大脑拓扑顺序发展。在临床前阶段，病理变化集中在延髓/小脑束和嗅球/前部嗅觉神经核。在早期的症状阶段，黑质成为病理变化的焦点，而在疾病的末期阶段，与路易体相关的病理过程进入新皮层，疾病表现为所有的临床特征。

除运动相关的症状外，PD的神经病理学进程的改变与特定的认知功能障碍和认知能力下降有关。在早期的临床阶段，认知功能障碍可能主要归因于额叶-纹状体环路中多巴胺能信号的破坏，而疾病发展到后期可能导致PD患者中多达90%人群成为PDD(帕金森疾病痴呆)。此外，PD的认知障碍模式在本质上是有着区别的，据此，研究者提出PD患者二分类假说。根据这个“双症侯群假说” ，一类是由非痴呆的PD患者组成，他们有轻微的认知障碍，在计划、任务转换、抑制、冲突处理、音位频率、工作记忆以及基于反馈的学习测试中表现出缺陷。这种执行功能缺失的模式可能反映了额叶-纹状体功能障碍，并已被证明可以通过多巴胺能药物的治疗得到部分改善。对比之下，PD患者的第二类被描述为非额叶认知功能（如视觉空间能力）的早期缺陷，这些缺陷可以作为快速发展为痴呆（PDD）的预测。PDD涉及广泛的认知与精神性症状，这些症状被认为是由于大脑皮层颞叶和顶叶区域的功能障碍产生。PDD的这些认知症状显然对多巴胺替代物没有反应，但可能反而会从胆碱能治疗中得到改善。

除了讨论多巴胺能/胆碱能药物治疗PD痴呆症外，重要的是要注意多巴胺能药物治疗对认知的影响是可变的——甚至在早期（非痴呆）患者中。虽然在这些患者中，多巴胺能药物治疗可以改善由运动或者相关的额叶-纹状体环路调节的认知功能，但它可能导致“过量”，并损害基于纹状体或者眶额叶环路的认知任务表现的损坏，这在疾病的早期并没有多巴胺损耗，这个问题将在第4.4 节进行详细讨论。

1.2 认知ERPs

在接下来的两段内容中，我们将介绍典型的ERPs可能作为PDD(帕金森疾病痴呆)患者认知能力下降的指标，以及执行加工过程相关的ERP，这用于检查非痴呆患者的额叶-纹状体功能障碍的特殊认知性后遗症。

1.2.1 典型的认知ERPs

Sutton 等人首先提出P3b这个成分，通常也会被描述为P300，这是最为广泛研究的ERP成分，部分原因在于这个成分具有相对较大的振幅并且能够在实验室环境下激活。它作为正波出现在顶叶头皮分布，可能与来自脑室的去甲肾上腺激素能信号有关。这个ERP成分的时间范围很广，可以从250ms一直延伸到1000ms。P3b通常使用“oddball”范式来进行检测，在这个范式中，（视觉、听觉或者躯体感觉模态的）刺激将随机呈现(图. 1)。被试需要在心里对罕见的目标刺激（也就是oddball）的出现进行计数或者按下按键，因此与频繁出现的标准刺激进行区分，在这两种类型的刺激出现下的oddball范式，属于目标类别的刺激引起P3b，P3b的振幅随着目标类别的概率下降而增加。目标类别概率与P3b振幅之间的反比关系意味着P3b只有在刺激被评估为属于频发刺激和不频发刺激的类别之后才会被引发。因此，P3b的峰值潜伏期通常被认为是与刺激评价的持续时间共同变化的。P3b与刺激评价时间的这种关系得到了进一步的支持，实验结果发现当把刺激归类为目标或者标准刺激类别变得困难的时候，P3b潜伏期就会增长。相比之下，P3b的潜伏期似乎对反应选择要求的增加并没有那么敏感。鉴于P3b峰值潜伏期与刺激评估的持续时间之间的联系，P3b可用于将行为反应速度的差异分解为一个与刺激评估相关的早期成分以及与感知后加工阶段的后期成分。此外，P3b的振幅被认为反映了分配给目标刺激的注意资源的数量。

如果oddball任务中加入了与任务无关的新异或者突显的刺激(比如，三刺激oddball；图 1)，这些偏差事件也能诱发一个正向ERP波，称为P3a (通常由突显的偏差引起）或者是新异P3 (通常由新异的偏差引起）。由于P3a和新异P3通常被认为是同一ERP波形的变体，在此综述的其余部分，我们将其统称为P3a。P3a可以与P3b进行区分，因为P3a的峰值潜伏期更早，而且相对于P3b的峰值，它的头皮分布位于额顶叶区域。P3a和P3b的关系还没有完全确定，这仍然是一个存在争议的问题。P3a通常被描述为与任务无关的事件引起的分心；然而，突显性和新异性的加工可能构成了的大脑对意外事件的重要的警醒性（或者指向）反应。头皮记录的ERPs的EEG溯源建模、颅内探查、对脑损伤病灶的案例研究以及ERP/fMRT的联合研究都一致表明，头皮记录的P3b的主要区域包括颞顶联合区和颞中叶，而P3a则产生于前额皮叶。

失匹配负波是由听觉刺激的变化引起的，MMN的振幅与这些变化的可辩别性有关。MMN通常被认为是一种前中央区的负波，潜伏期在100-250ms的范围内。它产生于双侧颞叶，也可能有来自右侧前额皮层的贡献。MMN被认为反映了一个自动加工的过程，可以检测输入刺激和立即加工的刺激的感觉记忆轨迹之间的差异。

1.2.2执行控制的认知ERP相关因素

检验抑制性控制的一个标准任务之一是Go/NoGo任务，其中被试需要对一些刺激做出反应，并且避免对其他刺激做出反应（图1）。在Go/NoGo 任务中，NoGo试次中测量到的ERPs包括一个负向波（NoGo-N2）以及后续的正向波（NoGo-P3）。这两种ERP波形都显示在头皮额叶-中央区。

很多研究者将NoGo-P3和抑制性的神经过程联系起来。然而，NoGo-P3可能只是反映了一个分离的抑制-检测过程。因此，NoGo-P3与抑制控制的有效性和抑制过程的评估有关。NoGo-P3产生的潜在网络显示存在广泛的源，包括内侧前额叶和前中央区以及与前辅助运动区(SMA)、颞顶区、脑岛以及部分基底节。

与错误率较低的被试相比，错误率较高（误报）的被试的NoGo-N2振幅要更小，潜伏期更早，支持了NoGo-N2与抑制性加工相关的观点。Nieuwenhuis等人(2003)以及Donkers （2004）等人对NoGo-N2反映抑制性加工过程的观点提出质疑，他们认为NoGo-N2反映的是反应冲突，而不是抑制性控制。这种“反应冲突”的观点与以下事实一致：竞争性反应倾向的同步激活——因为它发生在冲突（或干扰）任务中（比如 Eriksen flanker 任务，图 1) ——与增强的额-中央区（冲突-）N2 振幅有关。因此，NoGo-N2 以及干扰任务中产生的冲突-N2都被认为是执行控制过程对反应冲突的解决。EEG溯源建模以及 ERP/fMRI结合技术的研究都表明NoGo-N2以及冲突-N2反映了内侧和外侧前额叶皮质的活动。中间的脑源似乎定位在中部扣带皮层，而外侧脑源则定位于右侧和左下前额皮层。值得注意的是，现有的数据还不足以将NoGo-N2、冲突-N2以及NoGo-P3的ERP测量与特定的执行功能联系起来。

在各种选择-反应任务中，错误的反应通常会跟着出现一个额-顶分布的负波，这被认为是“错误负波”或者是“错误相关负波” 这个成分大约在明显的错误反应发生时开始，并在50–100ms后达到顶峰。因此，Ne/ERN被认为是监测错误的一个相关因素，并且有一些模型试图去解释它的功能意义。具体而言，Ne/ERN的强化学习模型将Ne/ERN视作一种与处理错误预测相关的神经活动，由中脑的多巴胺神经元传递给前额皮质。因此，Ne/ERN被认为是在后内侧前额叶皮层(主要是前中部扣带皮层）中产生的。

图1 事件相关电位记录的标准范例。

在这里描述的双刺激oddball任务中，参与者必须对嵌入在一系列频繁的标准刺激(小圆圈)中的罕见目标刺激(大圆圈)做出反应。在三刺激oddball任务中，罕见的新奇或复杂刺激(异常形状)被添加到oddball系列中。Go-NoGo任务要求参与者对go试次(如绿色圆圈)做出反应，而对nogo试次(如红色圆圈)不予反应。在flanker任务中，被试要对一个目标刺激作出反应，该刺激有一致或不一致的干扰刺激。

1.3 本综述

接下来，我们全面回顾关于PD中认知功能失调的ERP相关的研究。要纳入本综述，要求研究报告至少两个PD患者的ERP记录（即不考虑单被试研究）。少量研究是在我们更新了文献综述后（即在审查和修改过程中的）进行发表的，这些研究没有包括在以下的系统性概述中。从文中可以看出，在过去的30年中，PD的认知ERP研究有两条研究主线。一方面，以临床为导向的研究主要集中在记录简单辨别任务中引起的经典ERP成分。具体而言，关于P3b是否可以作为PD的电生理生物标志物这个议题存在着长期的争论。再次，我们对PD研究中关于P3b进行了定量论述，揭示了P3b的潜伏期的延长与PD的痴呆症状相关，而不是PD本身。另一方面，理论驱动的研究已经调查了更多种类的ERP成分来作为PD认知障碍的潜在电生理标记的选择。最值得注意的是，这些研究在执行控制领域中使用不同任务来确定PD相关的认知改变的神经基础。该领域的ERP研究揭示了PD中注意导向(P3a)、冲突加工 (N2)，以及表现监控 (Ne/ERN) 等方面特别令人感兴趣的见解。总之，基于以往的证据回顾，我们可以建立以临床为导向的经典认知ERP研究以及以实验为导向的“执行ERP”作为补充，揭示PD的认知缺陷产生的神经机制多层面本质。

2、P3b：注意资源的分配和刺激评价持续时间

PD患者中，最常研究的认知ERP是P3b。P3b的峰值潜伏期被认为是一个有效的工具来量化与PD相关的认知损伤（尤其是认知迟钝）。P3b的潜伏期可以在没有任何明显反应的情况下进行量化（例如，通过指示被试在心里默数目标刺激）。因此，对比反应时间，P3b的潜伏期可能是一个很好的测量指标来衡量PD患者的认知加工效率，它不会受到患者运动障碍的干扰，甚至可以在有严重症状患者中测量。在此前提下，多个研究团队记录了oddball实验中PD的P3b成分，来研究患者在对刺激评估速度上与正常被试是否有所不同（P3b潜伏期）；或者在注意力分配方面是否不同（P3b振幅）。与P3b测量相关的进一步问题是，这个成分是否可以帮助区分痴呆PD和非痴呆PD患者，以及P3b评估是否可以帮助区分特发性PD和其他类型的PD患者。对于这些问题，目前的研究可以回答多少呢？表1 使用oddball范式测量PD病人的P3b测量研究综述

我们确定了65项研究的PD病人的P3b数据 (表 1)。所有这些研究都采用了oddball范式，并比较了患者组和年龄匹配的健康对照组的至少一项P3b测量值（潜伏期或者振幅）。在54项研究中量化并比较了P3b的振幅，PD患者的振幅值在十个 (19%)中降低，在五个(9%)中增加，在39个(72%)中与健康对照组记录的波形没有区别，这种情况最好的解释可能是由于偶然变化。另一方面，在39个(53%)样本中，P3b潜伏期显著延长，只有一项研究报告PD患者的P3b潜伏期比对照组短。然而这样一个大比例的显著性结果肯定不能归因于误差，这个结果也突出了PD中P3b延长的这个模式并不一定可靠。从基础上来说，有两种解释可以说明这个观察结果：要么PD患者和健康控制组之间的组间差异幅值不够大，要么组别差异受到一个调节因素的影响很大。如果是前者的话，包含大样本的研究应该更有可能发现显著的P3b潜伏期差异。然而，一项大样本研究（按照N的中位数来划分；被试的中位数：N = 38）并没有产生比小样本研究中观察的研究结果更显著（大样本 N: 58%，小样本 N: 49%， x2(1, n = 73) = 0.69, p = 0.41）。为了证明是否是第二种解释，我们测试了在PD患者中发现显著延长的P3b潜伏期的可能性是否取决于一些样本特征（药物治疗状态[使用vs.不使用多巴胺替代治疗法 vs. 非选择样本]、年龄、病程、Hoehn & Yahr 分期[HY]，痴呆状态[诊断为痴呆vs.未诊断为痴呆 vs. 未选择样本])，或者oddball范式中的任务设置（双刺激vs.三刺激、刺激模态、目标概率，反应模式）。为此，通过中位数分割将连续测量值转化为二分变量(中位数HY: 2.33; 中位数年龄: 64.1岁; 中位数病程: 5.4 年; 中位数目标概率: 0.20). 在图2中，发现显著P3b延长的可能性并不会受到这些因素的影响，除了PD样本中是否有痴呆诊断以及HY分期以外。当纳入到logistic回归模型时，只有痴呆状态是P3b潜伏期延长的一个显著预测因素，而不是HY分期。如果将痴呆的患者排除在外，在50项研究中仅有19项(38%)结果存在显著的P3b潜伏期的差异。然而，在14项非选择样本的研究中，有10项研究和8项只包含痴呆PD患者的研究样本都表明，与健康对照组相比，这些患者的P3b潜伏期都有明显增加。虽然P3b潜伏期看起来是PD痴呆 (PDD)的一个敏感性指标，但这里累计和回顾的数据并不支持先前提出的关于PD患者P3b延长的调节因素假说。比如， P3b潜伏期延长取决于疾病的严重程度，非痴呆PD患者的P3b仅在需要外显反应的时候才会延长。然而，即使我们将痴呆患者从分析中去除，显著P3b延长的可能性也不会受到 HY 分期或者反应模式的影响(事实上，当研究不要求被试产生明显的反应时，更可能会产生显著的组间差异)。总的来说，有可靠的研究结果表明：痴呆患者的P3b潜伏期延长，而非痴呆的PD患者并不会，这表明PDD患者的刺激评估速度下降，而PD患者没有。

图2 PD患者P3b潜伏期延长的预测因素。图中描述了报告PD患者P3b潜伏期显著延长(与健康对照组相比)的研究比例作为样本和任务特征的函数。p值是独立性卡方检验的结果。

2.1 PD中的P3b以及认知改变的特殊性

在确定了P3b潜伏期对于PD痴呆的敏感性后，发现P3b潜伏期与PD患者认知能力的整体测量之间的联系也不会觉得奇怪了。整体认知损伤的程度与P3b潜伏期相联系，许多研究显示了P3b潜伏期和神经心理测量的关系，如一般智力、加工速度、以及最常见的MMSE总分。一些研究还评估了P3b潜伏期与认知功能之间的关系，这可能表明了额叶-纹状体的特殊转变。具体来说，P3b潜伏期似乎与典型的执行功能有联系，例如定势-转移、连线-测试、语言流利以及计划，甚至在非痴呆患者中也是如此。然而，到目前为止，还不清楚PD的P3b潜伏期和执行功能之间的关联是否是特定的，因为以前的研究没有控制执行功能与总体认知能力测试的共同变异。未来的研究需要更大的样本量和神经心理学测试来确定P3b潜伏期是否与PD认知功能的明显不同或普遍改变有关。沿着类似的思路，需要更多的数据来支持P3b潜伏期延长可以作为诊断工具来区分PD或PDD(帕金森疾病痴呆)以及其他类型的痴呆或帕金森综合征。P3b潜伏期的延长在其他研究也有所发现，比如在多系统萎缩(MSA），皮质基底层变性(CBD), 进行性核上麻痹(PSP), 路易体痴呆 (DLB）以及阿尔兹海默症 (AD）。只有少数研究记录了超过一组患者的P3b，这能够用来诊断组间的比较。总的来说，P3b潜伏期的延长虽然与不同类型的痴呆认知能力下降的进展有关，但在AD和PDD患者之间似乎没有区别。然而，由Kurita et al. (2010)做出的更多研究表明，P3b潜伏期的延长实际上在PDD患者中比AD患者更加明显，尤其是在那些患有幻视的PDD患者中。一项涉及不同帕金森综合征的非痴呆患者的进一步研究表明，P3b潜伏期只在CBD(皮质基底层变性)中有延长，而在非痴呆或者PSP(进行性核上麻痹)患者中不延长，而P3b振幅在PSP患者中选择性下降。然而，关于P3b潜伏期的差异在类似的研究中没有重复出来，P3b振幅在非痴呆患者中比PSP患者似乎得到了更多的重复性。然而，很明显这需要更大量的足够的样本量的比较研究来确定P3b振幅测量对于区分PD和PSP的有效性。在Antal et al. (2000)的研究中，PD患者的P3b 潜伏期大大地延长了，但是在患有原发性震颤(ET)患者中却没有。然而，Balaban et al. (2012) 的工作却表明，ET(原发性震颤)患者的P3b潜伏期也明显延长。此外，与先天性PD患者相比，青少年PD的P3b潜伏期似乎更短，而先天性PD患者和血管性PD患者的P3b潜伏期延长程度相似。然而，Oishi et al. (1996)等人的研究表明，先天性PD的P3b潜伏期因左旋多巴的使用而减少，但在血管性PD中却没有发现。后者的研究发现证明了P3b测量的另一个潜在应用领域：研究药物对PD认知功能的影响。

2.2 PD中的P3b和多巴胺能药物治疗

比较PD患者在用药和停药时的P3b测量已经做了一定的研究： (a) 提高对多巴胺能参与PD相关的认知缺陷的理解以及 (b) 作为人类模型来研究多巴胺能对P3b产生的作用。在大多数关于左旋多巴效应的研究中，从未用药的PD患者或者经历药物洗脱期（12小时-14天）的患者做oddball任务，然后再开始用药治疗。我们发现有9项研究使用了这种研究设计，其中5项研究表明，服用左旋多巴后，P3b潜伏期减短。然而，在Chia et al. (1995), Kobayashi et al. (2004),以及 Mathis et al. (2014) 的研究中，P3b潜伏期并没有因为左旋多巴而显著下降，甚至在Prasher and Findley (1991)的研究中产生了增加的结果。虽然这些研究的结果大多表明PD相关的P3b潜伏期延长由于左旋多巴的治疗而标准化（变得和普通人一致），但是这一发现远未得到可靠的证实。首先，没有研究采用安慰剂控制组的设计，或者采用用药和不用药治疗的平衡设计来控制位置顺序效应。因此，药物效应总是和学习、疲劳或者习惯的潜在效应混淆在一起。在最近的一项控制了这些因素的研究中没有发现P3b潜伏期与PD患者的多巴胺能状态有关。再者，需要指出的是，在报告左旋多巴相关的P3b潜伏期下降的研究中 (平均 N = 14.8) 样本量要比没有报告这种效应的研究 (平均 N = 23.5)要小的多，因此，这对左旋多巴效应的可靠性提出了挑战。关于P3b振幅，至今还没有更多的研究报告与左旋多巴治疗PD相关的差异。仅有少数关于多巴胺兴奋剂效应对于P3b潜伏期影响的PD研究。虽然P3b的幅值和潜伏期都没有被溴麦角环肽（bromocriptine）用药后所改变，但是阿朴吗啡似乎可以增加P3b的潜伏期并降低了其振幅。值得注意的是，在后面的研究中，ERP结果受到了负面影响，同时观察到了用药后的运动的巨大改善，表明P3b可能是作为多巴胺兴奋剂的认知副作用的一个客观指标。此外，在一个控制得更好的实验设计中，惊讶地发现在肽类激素胆囊收缩素的影响下，PD患者的P3b潜伏期得到了延长，这被认为是增加了基底节的多巴胺能的放电。针对非多巴胺能机制的药物研究发现，在服用谷氨酸拮抗剂三环癸胺之后，P3b潜伏期缩短，然而，P3b测量似乎不受去甲肾上腺素能激动剂萘唑啉的影响。最近的研究还集中在丘脑下核(STN)的深部脑刺激(DBS) 对PD患者头皮记录的P3b振幅的影响。在这些研究中，P3b的潜伏期和振幅不受STN的DBS影响。总之，多巴胺药物和STN DBS对PD患者的P3b测量缺乏一致的结果，这表明P3b所反映的认知机制可能在很大程度上不依赖于多巴胺能通路的完整性。特别是，PD相关的P3b潜伏期延长不能轻易归因于黑质-纹状体多巴胺的耗竭，这一结论得到了上述证据的支持，即P3b潜伏期的改变主要在PDD(帕金森疾病痴呆)患者中发现，而这些患者的神经退行性改变的迹象涉及到新皮质的广泛区域。

2.3 PD中的P3b：结论和未来方向

在过去的十几年里，对PD的认知ERPs研究主要是关于对潜在的P3b改变和其功能意义的关注。来自大量独立研究的结果可以总结为P3b潜伏期的延长对PD痴呆症状的发生很敏感，而P3b潜伏期在非痴呆患者中一般不会有延长(图 3,左侧)。 P3b潜伏期的延长不容易通过多巴胺代替疗法或者DBS来进行逆转，而且它与执行功能缺陷没有特别的关系，这些执行功能的缺陷主要是PD患者的额-纹状体功能障碍。与普遍的关于P3b潜伏期作为刺激评价时间的测量方式的解释相一致，P3b潜伏期的延长可能是PDD中出现的关于总体（global）认知下降的敏感的生物标记。然而，P3b潜伏期延长并不是PDD特有的特征，因为它也可以在其他的痴呆性疾病中观察到，包括阿尔兹海默症以及非典型帕金森病。未来关于PD的P3b潜伏期的延长的研究应该探讨这个效应的调节因素，也就是分清在哪些条件下PD的P3b潜伏期会延长。解决这个问题的研究可能需要对刺激评估的需求进行操作。比如说，刺激评估时间（反映在P3b潜伏期中）通常较短；然而这种因可预知性而缩短的潜伏期并不会发生在PD患者中。同样，与PD相关的P3b潜伏期的延长已被证明取决于任务相关刺激维度的选择（PD患者的运动辨别时间延长而颜色辨别时间正常），从而取决于视觉系统内所采用的处理通路。与它的潜伏期相比，P3b的振幅在PD患者中通常没有改变，甚至在患有痴呆的PD患者中也是如此。虽然表明PD患者在oddball范式中为相关目标刺激分配加工资源似乎没有困难，但这一发现并不令人感到惊讶。在没有任何冲突信息的情况下，对清晰的可识别的目标刺激的检测肯定不能给PD或者PDD(帕金森疾病痴呆)患者可能受损的认知加工增加负担，因此也就不是一种理想的任务。未来，针对PD相关认知缺陷的P3b研究可能更有前景。最近的一项由 Verleger et al. (2013) 报告的研究提到，他们不仅用传统的方式（即刺激同步）在flanker范式中测量了P3b，而且还与被试的反应进行了时间锁定。在健康对照组中，刺激和反应锁定的P3b振幅是没有区别，这表明相关的刺激-反应联系（可能是由基底节支持）基本是上完整的。然而，在PD患者中，反应锁定的振幅比刺激锁定的电位要小，作者将PD患者的反应锁定的P3b减弱归因于黑质-纹状体多巴胺的衰竭。在另一项研究中(Münte et al., 2015) ，P3b在双任务范式中进行记录，用以测试PD可能与注意加工能力下降相关的假说。PD患者和健康对照组在完成一项主要任务的同时，还要完成一项对被试的处理能力要求较高（随机数字生成；被试需要按照随机顺序按键）或者较低（有序数字生成；被试需要按照规定顺序按键）的经典双刺激oddball任务。在健康对照组中，在高要求和低要求任务下，oddball任务中的低概率刺激引发的P3b波形具有类似的振幅。然而，在PD患者中，P3b的振幅在要求较高的主要任务中选择性地下降，这表明PD相关的注意评估资源的限制。从这两个研究中所获得的数据可以表明，P3b的振幅确实可以提供与PD相关的神经和认知功能障碍的有趣见解。基于P3b的PD研究成功的一个前提是使得实验设计和数据分析更加适合PD相关的神经和认知改变的具体假设。

图3 对本综述的主要结果的可视化。左侧：罕见目标刺激诱发的P3b潜伏期在PD痴呆中延长，但在非痴呆PD中没有。右侧：执行功能的ERP标记（包括错误相关负波）在非痴呆PD中发生改变。与健康对照组相比，PD患者的错误反应引起的ERN波幅减弱。

3、P3a, 失匹配负波,和重定向负波：新异处理和偏差检测

PD患者可能在转移注意力和适应环境中的新异性刺激具有一定的困难。因此，调查研究与PD患者的注意力过程相关的ERP反应可能有利于理解与该疾病相关的一些认知变化。在这种情况下，以前的研究侧重于评价P3a波形在三刺激oddball任务（图1）以及分心范式（见下文）中的表现。具体而言，在关于PD患者的许多研究中对P3a的结果进行了分析 (表 2)。新出现的结果与原结果相当不一致。虽然只有两个研究报告了PD 中P3a潜伏期的延长，但值得注意的是，这些研究都没有报告PD相关的P3b对目标oddball刺激的反应延长，表明了PD的P3a与P3b潜伏期之间存在潜在分离。P3a潜伏期在PDD(帕金森疾病痴呆)患者和非痴呆的PD患者之间似乎没有差异，这一观察进一步支持了这种分离。有些研究发现PD中的P3a振幅减弱，而另一些研究却没有。这些差异很难用任务特点的不同来解释，比如说，Tachibana 等人和Toda 等人的研究（没有振幅降低）以及Li等人和Wang等人的研究（振幅明显降低）使用了同样的实验程序。这似乎更可能是因为与PD相关的P3a振幅减弱构成了一个中等规模的效应，使得有时无法达到显著性，因为统计效力的不足。在一些临床人群中，oddball任务中P3a振幅的增加可解释为存在较强的注意力分散。此外，在三刺激oddball任务中出现的较小的P3a振幅与要求较高的任务中的更高效的表现有关。在这种背景下，PD相关的P3a振幅在三刺激oddball任务中的减弱也表明了PD患者对分心物的抵抗力增强。另外，减弱的P3a振幅可能反映了PD相关的对于环境中重要改变的注意力指向方面的损伤。 Schomaker et al. (2014) 的一项研究说明了对新刺激的定向反应的功能性意义。在这项研究中，患者和对照组需要记住以标准字体或者多种新型字体之一呈现的单词。健康对照组显示出典型的雷斯多夫效应(即对用新颖字体书写的单词有更好的记忆; von Restorff, 1933)。与之相反，PD患者并没有因为是新字体而记得更好。同样地，P3a振幅在对照组中对新字体的单词反应增强，但在PD患者中没有，这表明患者在分配注意力资源到新的特征上有困难。P3a振幅对习惯的敏感性进一步说明了注意定向的适应性。作为定向反应的皮质相关因素，P3a振幅随着刺激重复次数的增加而下降。这种习惯性反应在PD患者中完全缺失了，从而反映了在背外侧前额叶皮层病变的患者中观察到的模式。在这种情况下，值得注意的是，与PD相关的P3振幅衰减与威斯康辛卡片分类测试（Wisconsin Card Sorting Test）中的坚持行为有关，这是一个成熟的认知灵活性心理学测试。该测试中的毅力倾向通常被认为是PD患者以及前额叶皮层病变患者执行功能障碍的一个标志。总之，PD患者的P3a振幅衰减可能是PD相关行为缺陷的电生理相关因素，即迅速且有效地调整新环境需求，这种执行功能是由额叶-纹状体环路的完整性所支持的。Solís-Vivanco et al. (2015) 报告了另一个新的研究发现，强调了PD中P3a的功能性相关。他们发现55名PD患者的P3a振幅衰减程度与病程有着线性相关，即使控制了年龄和NMSE评分。这一发现表明，P3a振幅可以作为疾病进程的可靠的生物标志物。沿着类似的思路，已经发现了P3a振幅衰减与PD患者的情感缺失和运动无能有关。进一步的研究发现，PD中的P3a振幅衰减以及这种ERP测量与临床或者认知变量之间的关系对于建立P3a测量方式来理解PD神经和认知后遗症是必要的。然而， P3a振幅测量用于鉴别诊断的效用似乎有效。在Wang et al. (2000)的研究中，PD的P3a降低，但是CBD患者中没有。而Pirtosˇek et al. (2001)的研究则观察到了相反的结果。然而，有趣的是，另有研究发现PDD患者和AD患者之间的P3a潜伏期，而不是P3a的振幅或者是P3b的指标有明显的差异。在分心范式中记录的P3a研究中，它通常被失匹配负波(MMN)所代替，这是一个相对来说自动地偏差检测指标。在分心范式中，要求被试注意刺激的一个维度（比如音调持续时间），同时呈现刺激的另一个与任务无关的维度的意外改变（比如音调）。与任务无关的刺激维度的突然改变（例如，在一系列高概率的低音调中，突然出现低概率的高音调）会引起MMN。另外，当要求被试忽视oddball序列的时候，在新异刺激出现时的反应同样会引发MMN。此外，在分心范式中，MMN与P3a之后出现定向负波（RON），它与注意力重定向到分心后形成的任务有关。总的来说，对PD的MMN研究并没有指出与疾病相关的偏差检测的前注意机制的明显缺陷(表 2)。尽管在一项研究中，非痴呆PD患者对偏差声音的反应的MMN振幅有所减弱，但是在其他的六项研究中却没有发现这种差异。然而，在 Brønnick et al. (2010)的研究中，PDD(帕金森疾病痴呆)患者的MMN振幅明显减弱，令人惊讶的是，PDD患者的MMN减弱程度比AD或者DLB（路易体痴呆）患者更明显。因此，MMN振幅减弱可能与PDD的P3a潜伏期延长的敏感性相同。关于RON，到目前为止只报告了有限的数据。当PD患者服用多巴胺能药物时，没有观察到RON振幅的差异。然而，在未用药的患者中，RON的振幅与用药的患者以及健康控制组相比都有着显著降低。因此，RON振幅可能容易受到多巴胺能的影响。未来的研究可以对PD患者使用分心范式，以进一步研究MMN和RON分别对PDD和多巴胺活动变化的不同敏感程度。

3.1 PD中的P3a, MMN和 RON: 总结和未来方向

对比PDD中P3a潜伏期延长的良好证据，现有的MMN数据就没有那么明确了，但结果表明MMN振幅在PDD中可能以病理学上的特定方式减弱。从干扰范式中所获得的RON可能提供了PD中黑质-纹状体多巴胺耗竭的状态标志。总的来说，PD的P3a振幅结论是模棱两可的，而且PD患者和对照组之间的差异似乎不是很大。对研究PD波形感兴趣的研究人员应该专注于系统性地推导出的研究问题，针对回答这些问题来调整研究范式。研究应该在大样本中进行，以获得对效应大小的可靠估计。一项研究(Solís-Vivanco et al., 2015) 报告了PD中P3a振幅减弱和疾病持续时间之间的关联。未来研究需要采用纵向研究的设计来检查P3a振幅作为PD疾病进程的生物性标志的有效性。表2 帕金森病患者新颖性加工和异常检测研究综述。

4 NoGo-P3, N2,以及错误相关负波：执行控制

Go/NoGo任务 (图. 1) 是检查PD执行控制的标准任务之一。在Go/NoGo任务中测得的ERPs包括更明显的刺激同步负波(NoGo-N2) 以及随后的正波(NoGo-P3)，在NoGo任务与Go任务相比，头皮地形处于额叶-中央区。在冲突（或干扰）任务中(如Eriksen flanker任务, 图. 1)，也观察到前额叶-中央区分布的刺激同步（冲突-）N2波形。因此，在干扰任务中引起的NoGo-N2和N2都被认为是执行控制过程中对反应冲突的解决。在各种选择-反应任务中，不正确的反应通常伴随着明显的Ne/ERN，即额叶-中央区分布、与反应同步的负波。Ne/ERN提供了一个神经网络完整性的神经生理学指标用于性能监控。

4.1 NoGo ERPs: 反应冲突和抑制

正如所见，评估PD患者在Go/NoGo 任务中的ERPs的研究 (Pires et al., 2014; see Fig. 1) 报告的统计比较方面有很大的不同(表 3)。一些研究报告了ERP振幅和潜伏期的组间主效应 (即不考虑Go-ERPs和NoGo-ERPs之间的潜在差异), 而其他研究报告了特定实验的效应(比如 Go-P3, NoGo-P3)。此外，一些研究还提到了用NoGo-ERPs的振幅和潜伏期减去响应的Go-ERPs得到的差异电位（NoGo– Go）。不同研究之间的异质性阻碍了研究之间的比较和结论；更多的标准将会增加研究之间的可比性。表3 PD病人中的GO-NOGO的N2、P3研究

在Go/NoGo任务中 (图. 1)，被试被要求对一些刺激物做出反应(‘Go’-试次) 并避免对其他刺激物做出反应 (‘NoGo’试次)。由于“Go”试次的比例通常会很大，被试会形成占优的反应倾向，这对NoGo-试次的反应克制的执行过程提出了很高的要求。正如表 3所示，PD患者中的NoGo-P3振幅有所减弱。注意Beste et al. (2009a), Bokura et al. (2005), 以及Pulvermüller et al. (1996) 研究报告的是服用多巴胺类药物的帕金森患者，而Beste et al. (2010) 研究报告的结果是停用多巴胺类药物的帕金森患者。在Beste et al. (2009a, 2010)的研究中，对照组和PD患者之间的P3潜伏期没有明显的差异。在Beste et al. (2009a)的研究中PD患者的NoGo-P3潜伏期减去Go-P3潜伏期的差异有所增强；然而，这种效应受限于Go/NoGo任务的版本，该任务涉及刺激和反应之间的语义不一致 (比如, ‘STOP’表示 Go-试次以及‘PRESS’表示NoGo-试次), 因此对执行控制的要求特别高。此外，Bokura et al. (2005) 发现PD患者中的NoGo-P3潜伏期延长，而Go-P3的潜伏期与对照组没有差异。对PD患者采用的Go/NoGo任务的两项ERP研究显示，PD患者的N2振幅普遍增强（也就是更多负值）。这些研究在准确的N2振幅效应上有所不同：虽然Beste et al. (2009a) 发现了PD中NoGo-N2振幅的增加，但是Beste et al. (2010)后来的研究报告PD患者的NoGo-减去-Go N2振幅差异没有发生改变。然而，另一个研究报告了PD患者中的NoGo-减去-Go N2 振幅差异变小。只有一项研究发现了PD患者的N2潜伏期普遍延长，而NoGo-减去-Go N2 的潜伏期差异在PD 中似乎没有改变。总而言之，现有的评估Go/NoGo任务中ERPs的研究都得到了相当不一致的结果，唯一的例外就是有4个研究报告了PD患者中NoGo-P3振幅的减弱。仅有的没有报告PD患者中NoGo-P3振幅减弱的研究是针对停用多巴胺药物的PD患者。然而，由于研究设计和ERP测量的异质性，这些数据的合理整合遭到了阻碍。

4.2 N2: 冲突处理

冲突处理的ERP指标通常在干扰任务中得到检验，自动化地处理干扰了任务相关反应的选择。一个著名的例子就是Stroop任务 (Stroop, 1935)。在任务中，一个有颜色的单词的特性可以干扰被试说出该词的颜色的能力。然而，在PD中没有冲突处理的ERP研究是基于Stroop任务的。表 4 提供了现有的ERP研究的细节，检验了使用其他干扰任务的冲突处理。表4 PD病人中的干扰任务中的N2、P3研究综述

4.2.1 Simon任务

西蒙效应指的是，当任务无关的刺激位置与反应位置相对应时，对非空间刺激特征（如形状、颜色等）的空间设置反应会更快。比如，当蓝色刺激出现时，要求被试用左手按键，当红色刺激出现时，要求被试用右手按键。当刺激出现在正确反应手的对侧位置时，反应通常会比较慢，而且会产生更多的错误。迄今为止，只有一项研究使用西蒙任务检查了PD患者的N2振幅，报告了PD患者的N2振幅会下降。

4.2.2 Flanker任务

在flanker任务中，一个中心目标刺激 (比如‘>’) 作为任务相关刺激，周围是一致的(‘> > > > >’) 或者不一致的 (‘< < > < <’) 任务不相关的干扰刺激，典型的结果是任务不相关的干扰因素会自动处理从而干扰任务相关的反应的选择。在flanker任务的不一致试次中可以观察到显著的额叶-中央区的N2波形。额叶-中央区的N2波形不仅对一致性敏感，也会受到连续试次的一致顺序的调制：在不一致试次序列中，与下一个试次是一致时引发的N2相比，下一个试次是不一致时N2振幅会减弱。N2振幅的这种情景调节归因于对环境冲突的出现或者消失的适应，即冲突适应效应。对表 4 的审查发现，在flanker任务中长期用药的PD患者的N2振幅没有变化。同样的，在长期用药的PD患者中，一致性对N2振幅的影响是正常的，在不一致对比一致的试次下，引发了更大的N2振幅。然而，一项研究发现在无症状（因此未用药）的Parkin或者PINK1 突变携带者中，对于不一致试次的N2振幅减弱，这类病人被认为是临床前的PD患者。与此类似，未用药的PD患者中发现N2一致效应会减弱。在开始使用多巴胺能药物治疗后，N2一致效应不再与控制组有差异，可能表明多巴胺能治疗可以纠正无用药PD患者的N2一致效应的改变。因此，多巴胺能药物治疗在PD中N2一致效应的作用在未来的研究中可以加以阐明。特别是，治疗的效果应该与学习效应区分开来；这两个因素（应该）在Willemssen et al. (2011) 的研究中混淆了，在最初的测试中患者没有被用药，而在之后的测试中总是有用药。当在flanker任务中，其他ERP测量(N2 潜伏期、P3 振幅和潜伏期）在PD中都没有发生改变。总的来说，这些证据表明在药物治疗的PD患者中，冲突处理的电生理相关因素没有被改变。然而，N2振幅的一致效应是否为PD患者的黑质-纹状体多巴胺耗竭提供了生物标志物，并被多巴胺能药物所抵消，这一点还有待进一步研究。Flanker任务中N2振幅的情景调节在用药的PD患者中是减弱的。具体来说，对照组被试表现初典型的一致性顺序效应，即在不一致的试次中，当前面的试次是一致的，与前面的试次是不一致的相比，N2振幅大幅增强。相反，在PD患者中，N2振幅没有受到一致顺序的不同所影响。这一发现可能表明，PD患者的冲突适应受到干扰；然而，一致顺序效应的功能意义还有待讨论。另一研究将flanker任务和注意力转移结合起来，使中央或者周边的刺激在短系列试次中与任务相关，之后任务相关刺激的空间位置被来回改变。对照组的被试表现了这些系列试次中强烈的情景调节能力。特别是，在不一致试次中，N2和P3的振幅在转移条件中得到增强，在重复条件中得到减弱。相反，用药的PD患者没有显示出类似的N2和P3的情景调节的证据。综上所述，这两项研究表明，在PD中，相对于ERPs的flanker一致性效应，对flanker任务中ERPs的情景调节分析可能是一个有效的工具。

4.3 Ne/ERN: 表现监控

Flanker任务经常被用来评估性能监控的电生理相关因素，最常见的是错误负波或者是错误相关负波。Ne/ERN 是反应同步的ERP波形的额叶-中央区的早期负波，发生在错误反应后不久。正确的反应也与一个不太明显的同步性负波有关，它被称为正确负波(Nc)或者正确相关负波 (CRN）。错误反应会进一步引起正向的反应-同步的波形变化，这被称为错误的正波(Pe)。Pe 可以细分为早期的、额叶-中央区的 Pe 和晚期的、顶叶分布的Pe。最后，正确反应后会出现反应同步的正向波形偏向(Pc)。

表 5 显示了PD中出现的Ne/ERN 和 Nc/CRN。PD患者中减弱的 Ne/ERN振幅被反复的报告，大多数在flanker任务中出现，还有在simon任务中，Go/NoGo 范式和词汇决策任务中。只有两项研究报告了PD中的Ne/ERN的振幅没有发生改变。看来，没有统计学意义上的群体差异可能是因为这些研究使用的样本较小的原因。相反的，Ne/ERN的潜伏期在PD中不会被改变。在对PD患者使用Simon任务时，发现降低的Ne/ERN潜伏期，但在同一患者的flanker任务和Go/NoGo任务中Ne/ERN潜伏期没有发生变化。这个结果(在4个研究中，没有 PD-相关的Ne/ERN潜伏期差异，在一项多任务的研究中潜伏期减少) 与无效应的随机误差方差一致。表5 帕金森病患者表现监测的电生理测量研究综述

Nc/CRN在4个研究中发现没有振幅变化，而一项研究发现PD患者的Nc/CRN振幅增强。Nc/CRN潜伏期一直被认为不受PD的影响。使用flanker任务， Simon任务，以及Go/NoGo任务来评估PD患者晚期Pe 振幅，没有发现PD患者与对照组被试之间的差异。然而，有研究发现早期Pe以及 Pc 振幅减弱，而早期Pe 以及Pc 潜伏期正常。

4.4 PD患者中的Ne/ERN以及多巴胺能药物治疗

经过综述的结果显示，在PD中表现监控的神经活是由Ne/ERN 振幅来评估的。然而，还需要更多的工作来剖析疾病和多巴胺能治疗对PD的表现监控的相对影响。众所周知，多巴胺和表现之间的关系成倒U型，这意味着多巴胺水平不足和过高都会造成认知任务的表现受损。在PD的早期临床阶段，产生多巴胺的细胞退化在黑质中最为明显，导致背侧纹状体严重的多巴胺衰竭，而中皮质多巴胺投射以及腹侧皮质-纹状体环路受到的影响较小。多巴胺能替代疗法用于缓解与受影响的背侧皮质-纹状体回路相关的运动症状，但同时，通过过量使用，依赖于完整的前额和腹侧皮质-纹状体回路的功能也会受损。因此，大多数相关的Ne/ERN发现仍然可能是由于PD患者前额叶皮层或者腹侧纹状体的多巴胺水平过高，而不是由于背侧纹状体的多巴胺耗竭。表 5 的结果显示，大部分相关结果来自于服用了多巴胺药物的PD患者，可能是由于多巴胺能药物导致前额叶皮层和/或腹侧纹状体多巴胺水平过高。除了Holroyd et al. (2002)的研究外，所有这些研究都显示，在未用药或停药的PD患者中，Ne/ERN 振幅减弱，这表明多巴胺水平不足，干扰了表现监控的神经活动。在接受和不接受（或者未接受）多巴胺能代替疗法的PD患者之间进行直接比较的情况很多。Willemssen et al. (2008) 研究了18名处于早期PD患者（平均UPDRS第三部分用药=10.8；非用药=14.8）。这些作者进行了个体内的比较，他们平衡了用药和停药测试之间的顺序。没有发现急性多巴胺能药物对Ne/ERN振幅的影响。比较了无用药和长期用药的患者的研究并没有发现这两组之间Ne/ERN振幅差异，无论是后者在用药时还是在测试期间停药时。在最近的一项研究中，Siegert et al. (2014) 发现多巴胺能治疗对flanker任务表现的影响是不同的，这个效应取决于患者的年龄和发病时间，支持了早发PD的年轻患者的多巴胺剂量过多效应，而这些行为的改变对应了Ne/ERN振幅的调节。

4.5 NoGo-P3, N2,以及Ne/ERN: 总结和未来方向

从回顾的关于PD执行功能障碍的ERP研究中，有相当好的证据表明，在用药的PD患者中，NoGo-P3振幅减弱。N2的数据结果就没有这么明确了，但是它给了一个方向，就是N2振幅在有患PD风险的个体中（即与PD相关的基因突变的症状前携带者）以及无用药者中可能会减弱，但在长期用药的患者中则不会。因此，N2振幅可能给PD提供了黑质-纹状体多巴胺衰竭的生物标志物。在flanker任务中，分析N2振幅的情景调节是该方向上进一步实验的一个选择。总的来说，PD的Ne/ERN振幅结果发现为PD执行功能的神经基质紊乱提供了强有力的证据 (图. 3, 右侧)。综上所述，总结的Ne/ERN数据表明，多巴胺水平不足和过高都会损害PD的性能检测。我们在图 4 (左侧)中描述了我们从这些文献综述中得到的主要结论。

图4 （A）假设多巴胺水平(疾病的主要影响：背侧纹状体的多巴胺严重消耗；提出多巴胺能治疗的作用：腹侧纹状体和前额叶皮质多巴胺过量)和ERP波幅绝对值之间的倒U型关系的说明。（B）回顾的证据为个体内ERP研究提供了可检验的预测。具体来说，停止服用多巴胺能药物的PD患者NoGo-P3数据的波幅值与健康对照组相似(即年龄分层最佳值)，而服用多巴胺能药物的PD患者NoGo-P3数据的波幅值较弱(红色部分)。无论是否服用多巴胺能药物，PD患者的Ne/ERN波幅都将减弱(蓝色显示)。

5 在其他认知领域探索ERPs的方法

5.1 语言

在具有影响力的语言的陈述性/程序性模式的影响下，研究了帕金森病的语言加工。该模型认为，（陈述性）心理词汇在颞叶皮层表征，而（程序性）心理语法则是依赖于额叶皮层和基底神经节的完整性。根据这一观点，PD患者似乎在句法处理上有困难，但是在语义上却没有。ERP分析已经被证明对解释产生这种分离是非常有用的。与最后一个词是符合个人期望的句子相比（如“The shirt has been ironed.”），当一句话里的最后一个词在语义上不一致的时候（如“The thunderstorm has been ironed.”）这些不一致的词就会引发一个中央顶区的负波，N400。相反，与句法正确的事件相比（如the “to”in “The mother induced to watch the children.”），违反句法的事件 (如, the “to” in “The mother agreed to adopt the child.”)会引发中央顶叶的正波P600。因此，N400和 P600可以被分别看作是语义和句法处理相关的电生理信号。在用药非痴呆的PD患者中，发现N400没有被改变，而P600似乎受到了疾病的影响此外，虽然P600的振幅与PD的句法正确性没有明显的区别，但早期的自动理解过程 (由Early Left Anterior Negativity, ELAN表示) 似乎在很大程度上得到了保留。这些分析被认为可以证明，句法而不是语义，以及晚期整体加工而不是早期自动加工受到了PD的影响。然而，需要注意的是，这些差异是基于PD中根本就不存在显著的P600效应，而不是与健康人群相比较后PD患者的P600得到显著降低。未来的研究可以包含更大的样本量，需要将P600效应的缺失作为PD患者中句法整合改变的相关因素，将PD病理的影响从多巴胺能治疗对语言处理的影响中分离。

5.2 记忆

在关于新异处理的章节，我们已经讨论了这样的观察结果：PD患者缺乏典型的von Restorff 效应（即，当一个单词以新字体进行书写时，记忆效果更好），这可能是由于对新异信息的注意资源分配的失败所造成。这个发现与PD记忆过程中ERP相关的进一步研究一致。 Kida et al. (2007) 向患者和健康对照组展示了一系列陌生的面孔，并对比了第一次呈现的面孔所引起的ERPs和后来重复的相同刺激所诱发的电位。与新面孔相比，健康对照组在刺激呈现后300到500ms之间显示出增强的正波。这种ERP的重复正波在PD患者中是不存在的，这可能表明了与这个疾病相关的记忆障碍。为了支持这一结论，本研究中收集的反应潜伏期和准确性数据，发现PD患者在判断新刺激是新异的存在困难。有一项类似的研究使用单词听觉呈现方式，也发现了相同的识别障碍。与PD相关的记忆障碍伴随着负波振幅的下降，其峰值与 Kida et al. (2007)分析的在同一潜伏期范围内。因此，N400-类的波形似乎反映了PD中识别记忆的改变，这一结论被Tachibana et al. (1999)的研究进一步证明。与第一次呈现相比，当重复发生在连续试次中，多达77个词被穿插在第一次和第二次呈现之间，词的第二次呈现会使健康对照组的N400-类的振幅下降。然而，在PD患者中，这种ERP重复效应只存在于当单词直接重复时，而当重复发生在5个单词后时，效应消失。这三项关于N400事件范围内ERP波形调节的研究表明，PD的记忆过程发生了一系列的改变，尤其是当它涉及到输入的刺激信息和最近的记忆环境整合时。

此外，Lee et al. (2010) 指出，PD患者的视觉工作记忆可能存在缺陷。在这项研究中，要求被试记住出现在屏幕一侧的物体的朝向。在800ms的短暂记忆时间后，屏幕会重新出现这个物体，被试必须指出物体的朝向是否改变。在记忆保持阶段，对侧延迟活动（contralateral delay activity，CDA）被测量为刺激呈现一侧的后部电极上的持续负波。CDA的振幅可能反应了工作记忆中的项目数量。对比健康控制组，PD患者的CDA振幅减弱，可能表明PD患者在视觉工作记忆中保留所有相关信息是困难的。

5.3 决策中的反馈评价

基于价值的决策在PD患者中是一个令人感兴趣的问题，因为这种认知功能与多巴胺能脑网络之间关系密切。

虽然已被反复证明PD患者在多种选择间需要做出适应性的决策的任务中的表现有所损害，但这种缺陷似乎不是普遍的。首先，当病人停止服用多巴胺类药物时，PD的决策通常会得到改善。其次，PD对决策过程的不同阶段的影响程度似乎不一样。最近的一项元分析结果表明，与PD相关的决策缺陷在很大程度上可以归于后期的反馈评估过程的改变。ERP技术提供了进一步的可能性，以进一步在皮质水平上研究这一假设。例如，在Mapelli et al. (2014)的研究中，将治疗中的HC和PD患者在赌博任务中引发的对积极反馈刺激和消极反馈刺激的ERPs进行对比。根据使用类似范式的多个研究发现，在HC中，负性结果在刺激开始后约300ms引发了一个相对额叶中央区的负波。这种所谓的反馈相关负波 (FRN)在患者组是不存在的，这表明PD患者的神经反应不能区分积极和消极的结果。这一证据表明，PD的负面反馈处理受损，这也是本研究中发现PD患者的任务表现没有随着时间的推移而明显改善的原因。在另一项研究中，发现与PD相关的FRN（反馈相关负波）振幅降低在表现出较高冷漠的患者中尤为明显。

与PD相关的对反馈价值的不敏感性不仅在反馈刺激的结果呈现后变得明显，而且对这些事件的预期也是如此。在前额中央位置的刺激前负波 (SPN) 通常在动机意义重大的事件的发生是可以预测的时候放大。这一观点也得到了Mattox等人(2006)的支持，他们发现在HC中，与低奖励值相比，高奖励值之前的SPN振幅更大。然而，在PD患者中，这一效应被逆转，提示PD对结果的预期效发生严重改变。

尽管关于PD决策的ERP研究数量少得惊人，但这些研究在结果评估阶段描绘了PD相关损害的一致图景。未来的研究需要对比决策过程的不同阶段，并区分原发疾病病理和多巴胺能药物的影响。

5.4 情感

Wieser et al. (2006) 首次研究了PD患者情绪处理的ERP相关因素，他们要求被试对积极和消极视觉刺激相关的情绪唤醒进行评分。对比健康控制组，PD患者对高度唤醒的刺激以及负面情绪的图片评价为不兴奋。早期顶叶负波(EPN)，一种刺激开始后200ms出现的ERP波形，可以证明它是随着情绪唤醒而变化的。但是在PD被试中，并没有任何变化。这些结果与Dietz et al. (2013)的研究一致，显示在没有任何早期ERP变化的情况下，对比健康控制组，PD患者将不愉快的刺激评价为比愉快的刺激更少地唤醒。这一发现伴随着对不愉快刺激的晚期顶叶中央正波的选择性降低。有趣的是，这种对厌恶刺激的情绪反应降低的模式可能与患者的冷漠得分有关，因此与PD中最普遍的非运动症状之一有关。

当PD患者被明确要求辨别情绪刺激的价值时，与PD相关的差异也可以在信息处理的早期阶段被识别出来。在Wieser et al. (2012) 最近的一项研究中，被试需要从面部表情中区分出不同的情绪类别。在健康对照组中，对比中性脸，EPN在有情绪的面部刺激中得到了增强，但是在PD患者中却没有出现。然而，情绪识别率在两组之间却没有差别。听觉ERP范式也被用来研究PD患者对情绪语言的感知。Schröder et al. (2006) 通过在一个oddball程序中使用悲伤和快乐地说出目标词实验，来表明患者在分别情绪语调方面存在困难。这种表现下降也能够反映在ERP水平上，PD患者对快乐目标词的P3b振幅下降，但是对悲伤目标词却没有。Garrido-Vásquez et al. (2013) 的进一步研究证明，当健康对照组被要求从语调中检测到不同情绪时，与中性语调相比，恐惧和厌恶语调的P2波幅降低。虽然同样的模式在主要表现在右侧运动症状的PD患者中也能观察到，但在表现左侧运动症状的患者中却没有这样的效应。本研究在为PD早期情绪识别过程的改变提供额外的ERP证据的同时，也强调了不对称神经元退行性改变对理解PD相关认知变化的重要性。

总而言之，当病人被明确地指示去分辨情绪内容时，PD的情绪处理相关的ERP因素似乎对情绪内容不太敏感。然而，这种敏感性的缺失却与较差的情绪识别表现不太一致。此外，ERP的证据表明，PD患者对比健康控制组更少被情绪刺激所唤醒，未来需要在这一领域有着更深的研究，确定这一现象在理解PD相关的冷漠和抑郁症状中的作用。

6 总结、开放性问题以及未来的研究方向

我们回顾了现有的关于PD中ERP研究的结果。主要结论总结在表 6。我们发现PD的ERP研究主要有两种说法。他们的结果总体上与认知功能障碍的“双症假说”基本一致，这种一致性构成了综述的一个重点。“双症假说”确立了PD中的一个认知功能障碍群体，包括轻微认知损伤的非痴呆PD患者，主要表现在执行功能的缺失。与PD相关的执行功能障碍可能反映了前额纹状体的改变，他们对多巴胺能治疗敏感。有相当好的证据证明，用药的PD患者的NoGo-P3振幅会减弱，而不太明确的证据表明，有PD发病风险的人（由与PD相关的基因突变确定）以及未用药的PD患者的冲突-N2振幅会降低。此外，关于Ne/ERN振幅持续减弱的数据表明，多巴胺的不足或过量都会损害PD的表现监控（图4）。

表6 PD中的认知ERPs的主要发现

第二种PD患者表现出非额叶认知功能的下降(如视觉空间能力)，在疾病的早期阶段，这些认知功能障碍的存在可以预测PDD的快速发展。PDD是一种痴呆症，原因是颞叶和顶叶皮质区以及迈内特基底核的退化。我们发现有很好的证据支持PDD的P3b潜伏期延长，这表明刺激评估的持续时间延长了。还发现，在PDD中，多巴胺能药物对P3b潜伏期延长的影响缺乏一致性。综上所述，PDD的P3b潜伏期延长似乎不是由PD特有的神经退行性（也就是黑质-纹状体多巴胺耗竭）引起的。其他形式的痴呆也会引起P3b潜伏期的延长，例如AD，这也进一步证明了这个结论。因此，P3b潜伏期延长可以作为PD痴呆症存在的生物标记，但这缺乏病理学上的规范性。MMN数据就没有这么明确了，但MMN振幅在PPD中可能会以一种病理学上特别的方式减弱，这表明路易体相关的神经退行中特殊的干扰感知处理。P3b潜伏期延长和MMN振幅减弱之间病理特性存在差异的一个原因可能是由于这些头皮记录的ERPs的神经起源：P3b起源于后部皮质区域，而没有来自前额叶区域的贡献；而MMN产生于双侧听觉皮质，但有一个来自右侧前额皮质的额外贡献。

总之，回顾的这些研究表明，ERPs可以作为PD认知障碍不同方面的可行的生物标记。NoGo-P3, 冲突-N2, 以及最有效的 Ne/ERN 振幅的减弱可能表示了PD执行功能的改变，这可能与早期黑质-纹状体和后期中皮质多巴胺耗竭有关。相反，P3b潜伏期的延长和MMN振幅的减弱似乎对PPD的出现敏感。在寻找PPD生物标记方面，之前的研究已经表明脑脊液淀粉样蛋白-β水平、总tau和磷酸化tau水平对鉴别PDD和非痴呆PD患者的作用。在结合这些生物标记之后，本文确定的电生理指标可以为疾病诊断和预测的多模态方法作出贡献。

尽管本文首次完整记录了该领域所取得的进展，许多问题还亟待解决。例如，需要更进一步的研究来说明ERPs是否能够作为认知症状的常规评估手段。作为认知过程的相关因素，ERPs可能比传统的神经心理测试更准确地反映出PD和PDD中哪些确切的认知功能被破坏了。在这个方面，重要的是ERP技术为评估认知功能提供了独特的解决方案，特别是在运动障碍或者运动神经元疾病患者中，因为运动障碍可能会混淆神经心理学测试的结果。在这些疾病中，ERPs也可以促进对认知变化的监控和对认知障碍新疗法的评估。

此外，ERP可能有助于识别PD患者有意义的亚族群 (比如PDD患者)。解决这个问题的一个方法是使用ERP数据来对个体进行分类，比如，作为患有某种疾病的患者群体的成员或者作为没有患这种疾病的群体成员。这种技术已经被成功地用来区分患有精神分裂症患者，尤其在使用多种范式和结果变量时。

最后，如果ERP能够用来预测疾病进程和治疗反应的个体差异，那么这个方法就会变得更加有用。比如，P3b潜伏期是否提供了一个生物指标可以用来预测——疾病早期——发展为疾病晚期的PD痴呆这个问题就很有趣。另一个可能性就是，NoGo- P3, N2, 以及 Ne/ERN 振幅测量可以用来确定个别PD患者的多巴胺能治疗的剂量。然而，目前应用于PD研究的ERP技术存在局限性。在ERP用来作为对PD患者护理的一个有价值的贡献之前，这些限制需要值得注意。由于样本量较小，大部分单被试研究的统计效力都不足以用来检测到感兴趣的效应值。足够的统计效力和高信度的结果最好通过多位点、大样本的研究来执行 (比如, N > 500)。一些多位点、大样本的精神疾病的研究证明ERP技术在这些类型的研究中是可行的。进行多位点、大样本的研究的基本前提是充分标准化评估方案。迄今为止，各项研究在刺激材料、记录程序、反应模式和分析方法方面的差异较大。标准化的评估方案不仅是进行多位点、大样本研究的需要，也是在临床实践中实施ERPs的先决条件。感觉诱发电位的评估在临床实践中被用作感觉功能的一个客观测量指标，是作为ERP技术在临床成功实践的例子。

大多数之前关于PD的ERP研究依赖于比较小样本PD患者和对应的控制组之间的组间比较，往往用于研究特定的ERP波形在PD中是否“正常”或者有所改变。为了发挥ERPs作为诊断工具的潜力，提出更加精确的问题，比如ERPs对于PD的认知损伤的生物标记是更加随状态变化（比如，对个体内的波动敏感）还是更加随特质变化（比如，稳定地跨个体的波动）。这些证据都表明延长的P3b潜伏期应该被视为PD痴呆的认知能力下降的特质性标志物，发现它很大程度上独立于多巴胺能的波动。然而，仍需要确定NoGo-P3, N2, 以及 Ne/ERN的振幅减弱在多大程度上对多巴胺能波动敏感。个体内设计可以研究不同类型和剂量的多巴胺能治疗的影响，可能有助于厘清多巴胺和PD执行过程的ERPs之间的关系。这些研究应该最好用安慰剂控制组以及平衡设计来消除一些之前药物研究出现的混淆因素。图4（右图）显示了个体内设计从以往的数据中得到可测试的预测性。

PD手术治疗的进展，也就是DBS促进了对PD患者的ERP测量神经解剖基础的研究。与之前提到的多巴胺能治疗状态的个体内比较类似，可以在刺激状态和非刺激状态进行被试内比较。这种研究可能有助于揭示受刺激的基底神经节对特定认知过程的作用以及它们的ERPs相关。此外，DBS允许从受刺激部位直接进行电生理记录(比如，记录局部场电位)，从而提供了在神经元群体水平上检查认知过程的电生理关系的可能性。

综上所述，我们认为该领域取得的进展代表了目前普遍未得到认可的科学成果。ERP测量应追求多位点、大样本的研究以及纵向研究将会推动该领域向前迈进，促进PD中ERPs的临床效力及应用。